您现在的位置是:首页 >国外科研 2019-09-13 09:39:56

在决定压力下细胞命运方面发挥关键作用的分子

圣犹达儿童研究医院的科学家已经确定了一种分子,它在决定压力下细胞的命运方面发挥着关键作用,就像罗马皇帝决定角斗中角斗士的命运一样。这项研究结果发表在今天的“ 自然 ”杂志上,并提出了治疗自身炎症和其他疾病的可能的新方法。

该分子是DDX3X,一种在突变时参与多种癌症的酶,例如乳腺癌,肺癌和脑癌,包括成神经管细胞瘤,这是最常见的恶性儿科脑肿瘤。DDX3X突变也与DDX3X综合征有关,DDX3X综合征的特征是智力障碍,癫痫发作,自闭症,肌肉张力差和身体发育缓慢。

研究人员已经确定DDX3X也处于应激细胞生死之间的十字路口。该分子有助于调节先天免疫反应,这是免疫系统的第一反应系统的一部分。研究人员报告证据表明DDX3X的可用性影响细胞如何解释和应对各种压力因素,并采取措施确保细胞存活或细胞死亡。

共同通讯作者是Richard Gilbertson,医学博士,博士,前身为St. Jude,现为英国癌症研究所剑桥研究所。

压力反应

研究人员知道应激细胞需要DDX3X才能形成称为应力颗粒的无膜隔室。应激颗粒对细胞存活至关重要。在这项研究中,科学家们发现DDX3X对于形成另一个无膜隔室至关重要,这种隔室通过程序化的炎症细胞死亡途径导致细胞死亡。

“结果代表了对先天免疫和细胞应激反应的重大进展,证明DDX3X介导的两个无膜区室之间的相互作用允许不同的细胞命运,”Kanneganti说。

Kanneganti的实验室对炎症细胞应激反应有着长期的研究兴趣,特别是一种叫做NLRP3炎性体的多蛋白复合物。

感染和其他压力因素激活NLRP3。激活导致在细胞中形成无膜隔室并分泌称为促进炎症的细胞因子的分子。该过程还驱动称为pyroptosis的炎性细胞死亡途径。NLRP3炎性体的过度活化引起癌症和自身炎症性疾病,例如动脉粥样硬化和2型糖尿病。

由于细胞也会对压力形成应激颗粒产生反应,因此Kanneganti及其同事对炎性体激活和应力颗粒组装之间可能存在的联系感到好奇。

搜索导致了DDX3X。

证据

首先在实验室中使用称为巨噬细胞的白细胞,然后在缺乏Ddx3x基因的骨髓细胞的小鼠中进行研究,研究人员首次报道DDX3X与NLRP3相互作用并促进炎症小体激活。

进一步的研究表明,应力颗粒的形成通过螯合DDX3X抑制NLRP3炎性体。这限制了分子对NLRP3炎性体激活和功能的可用性。促炎细胞因子的产生随着细胞凋亡而下降。

“研究结果表明,应激颗粒形成和NLRP3炎性体激活之间的DDX3X竞争使巨噬细胞能够解释压力信号并选择它们的命运,”St. Jude的Parimal Samir博士说。

St。Jude的Kesavardhana Sannula博士补充说:“我们的模型是应力颗粒的形成特异性地抑制DDX3X活化NLRP3炎性体,抑制细胞凋亡细胞死亡途径。”

Samir和Sannula都是Kanneganti实验室的博士后研究员,而剑桥研究所的Deanna Patmore则是该论文的共同第一作者。

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